Nat Commun：DOT1L调控癌中AR和MYC的反应性

组蛋白以次基转移酶目前已已是学中的一个极为重要疗程靶标，但其在多种恶普遍性发病机制中的功用还鲜为人知。DOT1L是一种组蛋白以次基转移酶，可以次基化组蛋白H32的第79位赖氨酸。H3K79以次基化主要与核苷酸激活、核苷酸延伸和DNA重建反应特别。

既往研究者辨认出，DOT1L通过驱动MLL（混合表征白血病）基因的易位，从而在AML（急普遍性髓细胞膜普遍性白血病）发病机理中起着至关极为重要的功用。PCa是男普遍性中最常见的恶普遍性，致命排第二。后期PCa的主要疗程方法主要是通过靶向雄激素受体（AR）信号途径来充分利用。目前已为不清楚DOT1L在癌（PCa）中的功用。

该研究者辨认出在PCa中DOT1L过表示且与病患的不良预后特别。遗传和有机化学上抑制DOT1L的表示并能针对普遍性地妨碍了AR阳普遍性PCa细胞膜和类器官的活普遍性，包括去势抵抗普遍性和恩杂鲁胺（enzalutamide）抵抗普遍性细胞膜。

AR阳普遍性细胞膜的敏感普遍性主要是由于AR和DOT1L结合于MYC基因的远端的K79以次基化标示出增强子上，而AR阴普遍性细胞膜中不存在该结合功用。 抑制DOT1L的表示就会造成MYC表示高水平的减小以及MYC调节的E3IL-乙酰化HECTD4和MYCBP2的表示高水平上调，进而促进AR和MYC的降解。最终造成以负前馈调节的方式为抑制MYC的功能普遍性。

总而言之，DOT1L并能针对普遍性的调节AR阳普遍性细胞膜的致瘤普遍性，说明其可能是PCa的一个潜在的疗程靶标。

值得注意出处：

Vatapalli, R., Sagar, V., Rodriguez, Y. et al. Histone methyltransferase DOT1L coordinates AR and MYC stability in prostate cancer. Nat Commun 11, 4153 (19 August 2020).